Algengi Lynch-heilkennis og nýgengi og orsakir mispörunar í sjúklingum með ristil- og endaþarmskrabbamein á Íslandi (The prevalence of Lynch syndrome and the incidence and etiology of mismatch repair deficiency in colorectal cancer patients in Iceland) er yfirskrift doktorsritgerðar Sigurdísar Haraldsdóttur í læknavísindum sem hún ver miðvikudaginn 8. febrúar 2017.
Andmælendur eru dr. Noralane Lindor, prófessor í klínískri erfðafræði við Mayo Clinic í Bandaríkjunum, og dr. Sigurður Ingvarsson, prófessor við læknadeild Háskóla Íslands.
Umsjónarkennari var Jón Gunnlaugur Jónasson, prófessor við læknadeild Háskóla Íslands, og leiðbeinandi var dr. Richard M. Goldberg, prófessor við West-Virginia University, Bandaríkjunum. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Heather Hampel, prófessor við Ohio State University, dr. Wendy L. Frankel, prófessor við sama skóla, og dr. Reynir Arngrímsson, prófessor við læknadeild Háskóla Íslands.
Engilbert Sigurðsson, deildarforseti og prófessor við læknadeild Háskóla Íslands, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 9:00.
Markmið rannsóknar var að kanna tíðni Lynch-heilkennis á Íslandi og ástæður MMR-óvirkjunar í ristil- og endaþarmskrabbameinum hjá öllum sjúklingum greindum árin 2000-2009. Notast var við gagnagrunn Íslenskrar erfðagreiningar til að skoða allar breytingar í MMR-genum sem fundist hafa hjá íslensku þjóðinni og tengsl þeirra við aukna tíðni krabbameina. Mótefnalitanir á æxlisvef fyrir MMR-próteinum (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) voru notaðar til að skima fyrir MMR-óvirkjun og MMR-gena-raðgreining framkvæmd til að kanna kímlínu- og líkamsfrumustökkbreytingar.
Æxlisvefur frá 1.182 sjúklingum var litaður og MMR-óvirkjun fannst í 132 tilfellum (11,2%); MLH1-methýlering fannst í 90 tilfellum (7,6%), Lynch-heilkenni í 27 tilfellum (2,3%) og líkamsfrumustökkbreytingar í MMR-genum í 16 tilfellum (1,4%). Þrjár landnemastökkbreytingar í MSH6 og PMS2 fundust hjá íslensku þjóðinni með samanlagða arfberatíðni 0,442%. Landnemastökkbreytingarnar þrjár juku áhættuhlutfall á krabbameini í legbol, ristli og endaþarmi, heila og eggjastokkum.
Algengi Lynch-heilkennis hjá íslensku þjóðinni er 0,442% eða 1 af 226 sem er hæsta algengi sem hefur verið lýst. Áætla má að yfir 1.000 einstaklingar beri Lynch-heilkenni á Íslandi. Með því að bjóða arfberum skimun gæti verið unnt að koma í veg fyrir krabbamein og bjarga mannslífum.
Immunohistochemistry for MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 was performed on all colorectal cancer cases diagnosed from 2000-2009. Cases with MLH1/PMS2 deficient tumors underwent MLH1 hypermethylation testing. Information on MMR gene variation in the Icelandic population was extracted from a genetic database; germline genotyping and in select cases whole-genome sequencing was performed. Tumor ColoSeq was performed in unexplained cases to identify somatic MMR mutations.
Of 1182 patients with tumor available, 132 (11.2%) had MMR deficiency via immunohistochemistry. Ninety (7.6%) cases were MLH1-hypermethylated, 27 (2.3%) had Lynch syndrome and 16 (1.4%) double somatic MMR mutations. Three founder mutations in MSH6 and PMS2 had a combined population carrier frequency of 0.442%. These mutations increase the lifetime risk of endometrial, colorectal, brain and ovarian cancer.
Founder mutations in MSH6 and PMS2 prevail in Iceland. The Lynch syndrome population incidence of 0.442% or 1 in 226 individuals is the highest ever reported. We estimate that >1000 individuals carry Lynch syndrome in Iceland. By offering intensive screening to carriers, cancers might be prevented and lives saved.
Andmælendur eru dr. Noralane Lindor, prófessor í klínískri erfðafræði við Mayo Clinic í Bandaríkjunum, og dr. Sigurður Ingvarsson, prófessor við læknadeild Háskóla Íslands.
Umsjónarkennari var Jón Gunnlaugur Jónasson, prófessor við læknadeild Háskóla Íslands, og leiðbeinandi var dr. Richard M. Goldberg, prófessor við West-Virginia University, Bandaríkjunum. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Heather Hampel, prófessor við Ohio State University, dr. Wendy L. Frankel, prófessor við sama skóla, og dr. Reynir Arngrímsson, prófessor við læknadeild Háskóla Íslands.
Engilbert Sigurðsson, deildarforseti og prófessor við læknadeild Háskóla Íslands, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 9:00.
Ágrip af rannsókn
Lynch-heilkenni er arfgengt heilkenni sem eykur tíðni krabbameina. Einstaklingur með heilkennið fæðist með stökkbreytingu í mispörunarviðgerðargeni (MMR gen - MLH1, MSH2, MSH6 eða PMS2). Auk Lynch-heilkennis geta utangenabreytingar á MLH1 geninu með methýleringu valdið æxli með óvirkjun á mispörunarviðgerðarkerfi. Tíðni Lynch-heilkennis á Íslandi er óþekkt.Markmið rannsóknar var að kanna tíðni Lynch-heilkennis á Íslandi og ástæður MMR-óvirkjunar í ristil- og endaþarmskrabbameinum hjá öllum sjúklingum greindum árin 2000-2009. Notast var við gagnagrunn Íslenskrar erfðagreiningar til að skoða allar breytingar í MMR-genum sem fundist hafa hjá íslensku þjóðinni og tengsl þeirra við aukna tíðni krabbameina. Mótefnalitanir á æxlisvef fyrir MMR-próteinum (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) voru notaðar til að skima fyrir MMR-óvirkjun og MMR-gena-raðgreining framkvæmd til að kanna kímlínu- og líkamsfrumustökkbreytingar.
Æxlisvefur frá 1.182 sjúklingum var litaður og MMR-óvirkjun fannst í 132 tilfellum (11,2%); MLH1-methýlering fannst í 90 tilfellum (7,6%), Lynch-heilkenni í 27 tilfellum (2,3%) og líkamsfrumustökkbreytingar í MMR-genum í 16 tilfellum (1,4%). Þrjár landnemastökkbreytingar í MSH6 og PMS2 fundust hjá íslensku þjóðinni með samanlagða arfberatíðni 0,442%. Landnemastökkbreytingarnar þrjár juku áhættuhlutfall á krabbameini í legbol, ristli og endaþarmi, heila og eggjastokkum.
Algengi Lynch-heilkennis hjá íslensku þjóðinni er 0,442% eða 1 af 226 sem er hæsta algengi sem hefur verið lýst. Áætla má að yfir 1.000 einstaklingar beri Lynch-heilkenni á Íslandi. Með því að bjóða arfberum skimun gæti verið unnt að koma í veg fyrir krabbamein og bjarga mannslífum.
Abstract
Lynch syndrome is caused by germline mutations in the mismatch repair (MMR) genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) and is associated with increased cancer risk. The prevalence of Lynch syndrome in Iceland is unknown. We investigated the prevalence of Lynch syndrome and etiology of MMR deficiency by screening individuals with colorectal cancer and correlated the results with complete information on Lynch syndrome gene variation and cancer incidence in the Icelandic population.Immunohistochemistry for MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 was performed on all colorectal cancer cases diagnosed from 2000-2009. Cases with MLH1/PMS2 deficient tumors underwent MLH1 hypermethylation testing. Information on MMR gene variation in the Icelandic population was extracted from a genetic database; germline genotyping and in select cases whole-genome sequencing was performed. Tumor ColoSeq was performed in unexplained cases to identify somatic MMR mutations.
Of 1182 patients with tumor available, 132 (11.2%) had MMR deficiency via immunohistochemistry. Ninety (7.6%) cases were MLH1-hypermethylated, 27 (2.3%) had Lynch syndrome and 16 (1.4%) double somatic MMR mutations. Three founder mutations in MSH6 and PMS2 had a combined population carrier frequency of 0.442%. These mutations increase the lifetime risk of endometrial, colorectal, brain and ovarian cancer.
Founder mutations in MSH6 and PMS2 prevail in Iceland. The Lynch syndrome population incidence of 0.442% or 1 in 226 individuals is the highest ever reported. We estimate that >1000 individuals carry Lynch syndrome in Iceland. By offering intensive screening to carriers, cancers might be prevented and lives saved.